应天之战挫败后，陈友谅內部激化矛盾，朱元璋又借机持续往西发展趋势，仅用一年時间就占领了蕲州、黄州、抚州等十多个州，收归洪都（今南昌市）水军后。
至正二十三年（1363年）二月，张士诚出兵围攻小明王的聚点安丰，小明王向朱元璋吃紧求助。
安丰是应天的天然屏障，救安丰就是保应天，朱元璋因此于三月率军渡江援救安丰。
四月，陈友谅乘朱军主力援救安丰，空虚之机，称60万的水陆精兵于十一日围攻洪都，洪都位于赣北平原区，坐落于赣江中下游，由赣江往北经鄱阳湖与长江相接，军事影响力颇为关键。
陈军登入后，用各种各样攻城略地器材从四面八方向洪都城进行猛击。
攻城朱军浴血奋战，固守洪都，坚持不懈月余。
这时，朱元璋已返回应天，但主力仍由徐达带领已经围堵庐州。
当朱元璋获知陈友谅军队派出围堵洪都而未直取应天，并悉水流日涸，不利陈军巨舰行動，及其陈军粮食危机，士卒多死等信息后，觉得这更是消灭陈友谅的好时机。
遂一面命洪都守军再坚守一月，拖住陈军，争取时间；一面命徐达撤庐州之围，回师应天。
七月初六，朱元璋亲率水军二十万，往救洪都。
十六日进抵江西湖口。
最先出兵守好泾江口（今安徽宿松南），另派一军屯于南湖嘴（今江西湖口大西北），断开陈友谅归路；又出兵扼守武阳渡（今江西南昌县东），防止陈军逃走；朱元璋则亲率水师由松门（今江西都昌南）进到鄱阳湖，形成关门打狗之势。
陈友谅据说朱元璋精兵来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖应战。
二十日，两军在康郎山（今江西鄱阳湖内）水面遭遇。
时陈军巨舰联结阵型，进行数十里，望之责重，气魄夺人。
朱元璋对于其巨舰头尾联接，将我方船舰分成20队，每组都配置尺寸大炮、火铳、火箭弹、火蒺藜、尺寸火炮、神机箭和十字弩，一声令下贴近敌舰时，先发火器，次用十字弩，挨近敌舰时再用短兵器开展博击。
隔日，彼此进行大战。
徐达以身作则，率战舰强悍冲击，战胜陈军前鋒，毙敌1500人，查获巨舰一艘。
俞通海乘风用炮，烧毁陈军20余艘船舰，陈军被杀和溺死者甚众。
但朱军死伤也许多，尤其是朱元璋座舰抛锚被围，险遭不测。
作战呈胶着状态。
从早上至日暮，彼此鸣金收兵，作战告一段落，彼此互有死伤，不分胜负。
二十二日，朱元璋亲身带领水师上场。
但陈舰极大，朱军舰小不可以仰攻，连续挫败。
这时候朱元璋立即听取意见了部下郭兴提议，决策改成火攻克敌。
傍晚水面上吹动东北风，朱元璋挑选英勇兵士安全驾驶7艘木船，船里放满炸药柴薪，迫近敌舰，韵达纵火，风急火烈，快速扩散。
一时烈火飞腾，湖泊尽赤，刹那之间损坏陈军数百艘巨舰，陈军伤亡一半以上，陈友谅的2个弟兄及将军陈普略均被烧死。
朱元璋挥军趁势进行猛击，又毙敌2000余名。
二十三日，彼此又有交战，陈友谅瞅准朱元璋座舰进行猛击。
朱元璋刚移往他舰，原舰便被陈军摧毁。
二十四日，俞通海等带领6舰闯进陈军战舰，英勇纵横驰骋，势如飞龙，如入无人之境。
朱军斗志大振，进行强烈进攻。
最终，陈军不支溃败，丢弃的旗鼓器仗，浮蔽水面。
陈友谅只能收缩残部，变为防御，害怕决战。
当日夜里，朱元璋乘胜追击进扼左蠡（今江西都昌大西北），控制水流上下游，陈友谅亦退保诸矶（今江西星子南）。
两军僵持三天，陈军屡败屡战，局势渐越不好。
陈友谅两员将军见气数已尽，因此投降了朱元璋，陈军內部士气松懈，力量更为消弱。
陈友谅又气又恼，一声令下把捉到的战俘所有干掉以泄愤的。
而朱元璋却以己度人，将战俘所有归还，并悼死医伤，分裂陈军斗志，进而大得人心。
陈军內部土崩瓦解，斗志更为消沉。
朱元璋分辨陈军将会突出重围退入长江，乃移军湖口，在长江南北两岸设定木栅，置大舟火筏于江中，又出兵夺得蕲州、兴国，控制长江上游，堵敌归路，待机全歼。
历经一个半月的僵持，陈友谅受困湖内，军用口粮消失殆尽，计穷力竭。
因此孤注一掷，冒死突出重围。
八月二十六日，由南湖嘴突出重围，妄图进到长江退还武昌。
行到江西湖口时，朱军以舟师、火筏四面猛击，陈军没法前行，复走泾江，又遭傅友德伏兵狙击，左冲右突，无法打开活路，友德操轻舟荡其锋，身被数创，战益力，手杀百余人，复与诸将遨击邀于泾大湾镇（今安徽宿松南），据《明史·卷一百二十三·列传第十一》，焦虑情绪不己的陈友谅刚将脑壳外伸，指挥者还击，忽然一支流矢飞过来，骤中流矢，贯睛及颅死。
鄱阳湖之战从七月二十日刚开始到八月二十六日完毕，前后左右历经37天，其時间之长、规模之大，资金投入军力、舰只之多、作战之猛烈全是前所未有的。
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